Ξεκίνησε την καριέρα του ως ηθοποιός τη δεκαετία του 50. Ο πρώτος του σημαντικός ρόλος ήταν στην τηλεοπτική σειρά Rawhide. Στον κινηματογράφο καθιερώθηκε με τη συμμετοχή του στην τριλογία των σπαγγέτι γουέστερν του Σέρτζιο Λεόνε. Εμβληματικός ρόλος στην καριέρα του ήταν ο επιθεωρητής Κάλαχαν (Dirty Harry), που τον ερμήνευσε συνολικά σε πέντε ταινίες, η πρώτη το 1971.
Σκηνοθετεί ταινίες ήδη από τη δεκαετία του 70 που αφήνουν καλές εντυπώσεις, αλλά η κινηματογραφική του καριέρα παραμένει ταυτισμένη με τους ρόλους των σκληροτράχηλων ηρώων που τον έκαναν διάσημο ως ηθοποιό. Αυτό αλλάζει το 1992, όταν σε ηλικία 62 ετών σκηνοθετεί την ταινία Οι Ασυγχώρητοι. Η ταινία πήρε εξαιρετικές κριτικές, προτάθηκε για πολλά βραβεία και τελικά κέρδισε το Όσκαρ καλύτερης ταινίας. Ο Κλιντ Ίστγουντ κέρδισε το Όσκαρ καλύτερης σκηνοθεσίας, ενώ ήταν και υποψήφιος για το βραβείο Α' ρόλου. Τα επόμενα χρόνια οι σκηνοθετικές του δουλειές γνωρίζουν μεγάλη αναγνώριση και τον καθιερώνουν ως έναν από τους σημαντικότερους αμερικάνους σκηνοθέτες. Κέρδισε δεύτερη φορά το Όσκαρ καλύτερης σκηνοθεσίας το 2004 για την ταινία Million Dollar Baby (που επίσης πήρε το Όσκαρ καλύτερης ταινίας) καθώς και άλλες δύο υποψηφιότητες.
Ο Κλιντ Ίστγουντ είναι επίσης και μουσικός και έχει συνθέσει τη μουσική για ορισμένες από τις ταινίες που σκηνοθέτησε.
